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Estratégia encontrada para a prescrição segura de antidepressivos para crianças e adolescentes

Uma equipe multidisciplinar de investigadores da Johns Hopkins, nos EUA, desenvolveu duas novas estratégias para tratar a depressão em jovens usando a classe de medicamentos dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), conforme estudo publicado em 5 de maio na revista Translational Psychiatry. Essas estratégias incorporam uma nova compreensão de como mitigar o risco de suicídio durante o tratamento com ISRS.
"Estes medicamentos têm de ser dosados de uma forma cuidadosa", diz o pesquisador sênior Adam Kaplin, Doutor em Medicina, professor assistente de psiquiatria e neurologia na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. Assim como com medicamentos para a pressão arterial elevada, diabetes e terapia anti-coagulação, Kaplin diz que a dosagem cuidadosa de ISRSs é "exatamente o que os psiquiatras vêm fazendo há muito tempo em adultos" para atenuar os efeitos negativos dos medicamentos.
Para as crianças e adolescentes, no entanto, os regimes de tratamento vêm sendo mais intensos, a fim de tratar a depressão rapidamente. Kaplin diz que é porque "é extremamente doloroso esperar que as crianças respondam quando elas já estão muitas vezes no final de suas esperanças antes de encontrarem-se com um profissional médico". Os jovens raramente procuram tratamento para a depressão por conta própria, e pode levar algum tempo até que os pais percebam a depressão de seus filhos, ele diz. Uma vez conscientes, os pais podem tentar outros meios de tratamento antes de procurar atendimento médico.
Tratamento com ISRS, no entanto, provou aumentar o risco de pensamentos e comportamentos suicidas ("suicidalidade") em crianças e adolescentes. Em 2004, a Administração de Alimentos e Drogas (FDA, na sigla em inglês) dos EUA emitiu um aviso de tarja preta para ISRSs - a mais séria advertência que um medicamento de prescrição pode receber - porque em um exame resumido de todos os estudos sobre drogas patrocinadas por empresas, as drogas aumentaram pensamentos e ações suicidas em 2 a 4 por cento, em comparação com placebo, durante as primeiras semanas após o início da medicação.
Com mais de 10 por cento de todas as crianças e adolescentes nos EUA sofrendo de transtorno depressivo maior, no entanto, o aviso de tarja preta teve um efeito intencional. "A taxa de suicídio tem subido", diz Kaplin. Aparentemente, isso aconteceu porque os médicos hesitam em prescrever ISRSs mesmo que haja maior risco de suicídio ao deixar o transtorno depressivo maior não tratado.
Em seu estudo, Kaplin e sua equipe se perguntaram se estes efeitos negativos que tinham início logo após o início dos ISRSs poderiam ser mitigados, quer pelo mesmo tipo de dosagem cuidadosa feito em adultos com transtornos de ansiedade ou pela combinação de tratamento com ISRS com outro medicamento previamente demonstrado para aceleração dos efeitos terapêuticos do ISRS em adultos.
A equipe começou analisando os mesmos dados que a FDA usou em 2004 para emitir o seu aviso de tarja preta. Eles descobriram que o ISRS deixava os pacientes jovens mais impulsivos, particularmente durante o primeiro mês de tratamento, mas não criava pensamentos suicidas onde não haviam anteriormente, diz Kaplin.
Os investigadores então realizaram uma simulação de computador para encontrar a dosagem óptima para o ISRS de ação mais rápida - paroxetina, citalopram, sertralina, venlafaxina e fluvoxamina - em crianças, de modo que estes outros ISRSs agiriam de uma maneira semelhante à fluoxetina, diz Kaplin. Atualmente, a fluoxetina, o ISRS de ação mais lenta, é o único ISRS aprovado pela FDA para crianças de 8 a 12. Pode demorar várias semanas ou meses para a fluoxetina alcançar níveis terapêuticos no sangue e começar a ter um efeito.
Quando eles testaram seu modelo, os pesquisadores descobriram que ele gerou os mesmos tipos de regimes de dosagem que os psiquiatras usam para a dosagem de adultos que experimentam efeitos negativos com ISRSs. Esses regimes frequentemente começam com metade da dose inicial normal e aumentam, lentamente, para atingir níveis terapêuticos.
As diretrizes de dosagem recentemente propostas provavelmente melhorariam a segurança, mas elas também iriam alongar o tempo que demora antes que os pacientes recebam alívio, mesmo nos ISRSs com ação mais rápida. "Uma das partes mais difíceis do nosso trabalho é levar as pessoas a passarem por esse período de atraso de tempo quando todos nós desejamos que nossos medicamentos trabalhem mais rápido", diz Kaplin. Assim, os pesquisadores também procuraram uma maneira de bloquear completamente os efeitos negativos dos ISRSs.
Trabalhando com ratos, os pesquisadores descobriram que a adição de uma molécula chamada WAY-100635 - usada em pesquisas com humanos adultos - produziu "um efeito sinérgico quando administrada com um ISRS", diz Kristen Rahn, Ph.D., professora de psiquiatria e ciências comportamentais e neurológicas. "E aliviou completamente a ansiedade que os animais tinham."
Dado por si só, porém, WAY-100635 não teve efeito significativo sobre os níveis de ansiedade. O composto ajuda o cérebro a receber serotonina, um neurotransmissor. A exposição a longo prazo a ISRSs, eventualmente, aumenta os níveis de serotonina - o objetivo do tratamento -, mas a exposição inicial reduz a serotonina. Os investigadores pensam que é este mecanismo de "para e arranca" que explica por que os ISRSs causam a ansiedade nos adultos e aumentam a impulsividade nas crianças. Unindo o tratamento dos ISRSs com a WAY-100635, elimina-se o "para e arranca" e cria-se uma transição mais suave.
"Agora que nós descobrimos este efeito e esse mecanismo funcionou", diz Kaplin, "estamos no processo de comunicação com as empresas farmacêuticas para ver qual delas poderia ter testado uma droga similar ao WAY-100635 que não fez nada por si e, portanto, foi abandonada."

Fonte: K A Rahn, Y-J Cao, C W Hendrix, A I Kaplin. The role of 5-HT1A receptors in mediating acute negative effects of antidepressants: implications in pediatric depression. TranslationalPsychiatry, 2015; 5 (5): e563 DOI: 10.1038/tp.2015.57